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乐复能治疗重症新冠肺炎III期临床第一阶段总结
2021-11-02
雾化吸入乐复能治疗重症新冠肺炎III期临床试验第一阶段(Cohort A)数据总结

        1.基本概况
        本研究为随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床试验,观察雾化吸入乐复能治疗住院的重症COVID-19患者的临床疗效与安全性。本研究英文名称简称为NOVATION-1 Trial: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study to evaluate the safety and efficacy of aerosolized Novaferon + SOC vs. placebo + SOC in hospitalized adult patients with moderate to severe COVID-19。本研究分二阶段(Cohort A和Cohort B)独立进行,均为双盲设计,分别进行独立编盲和数据分析。Cohort A初步观察雾化吸入乐复能治疗重症新冠的安全性和有效性,Cohort B进一步观察和确定其安全性和有效性。
        二阶段设计的优点是可以进行Cohort A的独立开盲和数据分析,获取初步安全性和有效性数据,特别是在双盲试验中,观察到乐复能治疗后病毒转阴及病毒载量变化的数据,有利于初步判断乐复能治疗重症新冠病人的直接抗病毒效果。
        NOVATION-1临床研究于2020年12月首先获得加拿大卫生部同意豁免I期和II期临床研究、直接进行III期临床研究的批文(CTA),随后陆续获得巴西、南非、阿根廷、哥伦比亚、智利、秘鲁、肯尼亚、土耳其、印度尼西亚、乌克兰、马来西亚等十余个国家卫生或药监部门的III期临床研究批文(CTA),全球总共90多个医院参加该临床研究。
        本研究第一阶段(Cohort A)试验数据已经通过独立数据委员会(DSMB/IDMB)专家讨论审阅后批准。本研究设立的DSMB/IDMB由1位世界权威生物统计学家、3位知名临床专家组成,这些临床专家包括有丰富新冠治疗经验的感染病专家、病毒学专家和免疫学专家。
        2.Cohort A安全性和有效性数据分析总结
        Cohort A研究在巴西和南非完成,2021年6月18日首例在巴西入组(First Patient In, FPI),同年8月11日完成最后1例入组(Last Patient In, LPI),共筛选67例,随机45例,其中在巴西入组41例,南非4例,总共4个中心参与该阶段临床研究。乐复能组随机20例,接受乐复能治疗17例;安慰剂组随机25例,接受安慰剂治疗25例。依据WHO量表标准,入组患者均需吸氧气或无创通气(WHO量表评分4分或5分),严重程度至少相当于或满足我国重症新冠诊断标准。
        对于药物治疗住院的重症患者,进行疗效评估时,FDA及其他主要监管部门均要求观察重要的临床获益指标,这些患者治疗后28天内病情恶化(Clinical Deterioration)比例,是公认的最佳疗效评估指标之一。NOVATION-1研究主要设计如下:入组的重症患者(WHO量化评分4分或5分)随机分组后,分别接受雾化吸入乐复能(20μg/次,每天2次,总用药量40μg/天)或安慰剂治疗10天,观察28天内患者的安全性与初步有效性指标,并在治疗结束后2周和4周各随访1次。本研究主要疗效终点采用WHO量表作为评价标准,评价治疗开始至28天内患者的临床恶化率比例(Proportion of Clinical Deterioration up to Day 28),临床恶化定义为开始治疗第1天至28天内,任一时间病情恶化达到WHO评分6、7或8分(分别对应需要有创性机械通气、ECMO或死亡,统称为“呼吸衰竭和死亡”(RespiratoryFailure and Death)。WHO量化评分表(WHO 8-Points Ordinal Scale)参见附件1。
        (1)初步安全性数据总结分析(Safety Data Summary and Analysis):
        i.乐复能治疗组与安慰剂组的治疗期间不良事件发生率(TEAE)分别为58.8%和48.0%,两组之间无明显差异。
        ii.乐复能治疗组与安慰剂组的治疗期间出现严重不良事件(SAE)例数分别为3例与4例,均与研究药物不相关,其中安慰剂组出现1例死亡。
        iii.动态检测显示患者血清的炎性细胞因子水平(白介素-6和肿瘤坏死因子,IL6和TNFα)无明显变动,表明吸入乐复能治疗没有引起细胞因子风暴的风险。
        (2)初步疗效数据总结分析(Preliminary Efficacy Data Summary and Analysis):
        i.根据ITT原则数据分析,乐复能治疗组与安慰剂组的28天呼吸衰竭和死亡(临床恶化)发生率分别为5%(1/20例)和12%(3/25例),乐复能治疗组呼吸衰竭和死亡率下降58.3%(12-5/12)。乐复能治疗组无死亡病例,安慰剂组有1例死亡病例。
        ii.在接受至少1次药物治疗的患者中,因康复(Recovery)而提前终止研究的患者比例,乐复能组为47%(8/17例),安慰剂组为28%(7/25例),乐复能治疗增加患者早日康复率67.8%。
        iii.乐复能治疗组与安慰剂组的病毒(SARS-CoV-2)核酸转阴时间(Time to viral clearance)中位数(Median Time)分别为7天和21天,乐复能组病毒核酸转阴均未超过10天,转阴时间分布较集中。
        iv.治疗7天时病毒(SARS-CoV-2)载量(Viral Loads)测定数据显示,乐复能治疗组病毒载量比安慰剂组减少24倍(减少1.38 Log10病毒拷贝数/mL)。
        这些初步安全性和有效性结果表明,雾化吸入乐复能治疗重症新冠患者,可以产生较强抑制病毒在人体内复制的作用,加快体内病毒清除。乐复能在新冠患者体内的抗病毒效果趋势,与早期国内II期临床研究结果相一致。雾化吸入乐复能可以在重症新冠患者中产生明显的抗病毒作用,改善重症新冠患者的临床表现,降低呼吸衰竭和死亡发生率,促进患者早日康复。
        作为广谱抗病毒生物大分子新药,乐复能对新冠病毒的各种变异株,特别是德尔塔变异株均有抑制作用。乐复能对重症新冠的显著抗病毒效果数据,优于其他已公开的明星抗新冠病毒药物,吉利德公司(Gilead)的瑞德西韦(Remdesivir)的临床试验,没有观察到该药对新冠病毒的直接抑制效果,默沙东(Merck)的莫努匹韦(Molnupiravir)对重症新冠病人治疗无效,缩短未住院轻中症新冠病人的病毒转阴时间有限(800mg组与安慰剂组的转阴中位时间分别为 14 天和 15 天)。因此,乐复能有望成为疗效更佳的抗新冠病毒药物,其雾化吸入给药途径,具有口服药物类似的方便性,未住院和住院新冠病人均可使用。
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